人物名片

　　李文輝：北京生命科學研究所資深研究員、清華大學生物醫(yī)學交叉研究院教授；2001年，獲中國協(xié)和醫(yī)科大學博士學位，后赴美國哈佛大學醫(yī)學院從事博士后研究；2007年，回國并開始致力于乙肝、丁肝等病毒感染研究和藥物開發(fā)；2021年，獲全球乙肝研究和治療領域最高獎——“巴魯克·布隆伯格獎”；2022年，獲未來科學大獎生命科學獎。

　　近日，李文輝、楊學明、莫毅明等3位科學家分別被授予2022未來科學大獎生命科學獎、物質科學獎、數(shù)學與計算機科學獎。未來科學大獎旨在獎勵原創(chuàng)性基礎科學研究，至今已頒發(fā)給袁隆平等27位科學家。今天，我們?yōu)槟榻B李文輝的事跡。

　　——編 者

　　“不好意思，讓你久等了，最近確實有點忙，從早晨一睜眼就停不下來。”11月23日晚上9點多，李文輝終于回了記者的電話。他一邊吃飯一邊說：“幾件事情進展還算順利。”

　　從2011年冬天第一次采訪起，記者就知道“忙”是他的日常。近年，他一直處于“幾件事情”并行的狀態(tài)——

　　關于乙肝病毒入侵人體的“路線圖”日益清晰，相關結果正在驗證；他和妻子、北京生命科學研究所生物制品中心主任隋建華開發(fā)的原創(chuàng)型乙肝、丁肝候選藥物HH—003，臨床研究迎來重要節(jié)點；李文輝夫婦等開發(fā)的全譜抗新冠病毒候選藥物HH—120的臨床研究，進入沖刺階段……

　　知難而進：破解多年未解的世界科學難題

　　北京生命科學研究所（簡稱“北生所”）所長王曉東，至今記得2007年秋李文輝剛回國時和他的一次談話：

　　“我想研究HBV（乙肝病毒）受體，這是該領域十分困難但亟須解決的問題。”

　　“我一貫支持科學家做最難、最有價值的研究。所里會全力支持你！”

　　“受體”是指宿主細胞表面的某個分子，病毒只有先和其結合，才能進入宿主細胞內。找到HBV受體，是深入研究病毒感染機制和開發(fā)治療藥物的關鍵一步。課題選定后，李文輝先帶領學生搜集、研究國內外已發(fā)表的相關論文，尋找“蛛絲馬跡”。2008年春，他們從云南購買了兩只外形酷似松鼠的類靈長類小動物——樹鼩，和何文輝、黃屹等博士生一起，嘗試著飼養(yǎng)它們。由于HBV只感染人類和樹鼩等，當時條件下，只能以樹鼩為動物研究模型。

　　之后，他們不斷摸索，建立并優(yōu)化了研究乙肝病毒的體外感染模型，在北生所高通量測序中心蔡濤博士的幫助下，建立了樹鼩肝細胞的基因表達圖譜。

　　地基和研究體系逐步建立后，他們開始尋找樹鼩肝細胞里可能與HBV結合的蛋白。何文輝、郜振超、徐廣偉、馮曉峰等團隊成員夜以繼日，使用“化合物抑制”“定向探尋”“交叉捕獲”等多個方法摸索前進，HBV感染的分子圖像從黑暗中透出亮光。綜合研判后，李文輝團隊兵分兩路：一路由博士生嚴歡帶隊，用“魚鉤”“釣”；另一路由博士后鐘國才帶隊，用排除法“篩查”受體。

　　但是，幾個月過去了，兩路人馬均告失敗。這時，時間已過去了整整4年，學生們陷入懷疑：“是不是受體根本不存在？”

　　李文輝的壓力可想而知。但經(jīng)驗告訴他，他們已經(jīng)到了黎明前最黑暗的時刻。他對大家說：“受體肯定存在，只是非常隱蔽。我們既然已經(jīng)走了這么遠，為什么不走得更遠些？”

　　“如果最后找不到怎么辦？”有學生問。“科學上的重大發(fā)現(xiàn)，都是經(jīng)過一代甚至幾代科學家探索才完成。如果我們竭盡全力，不成功，也不會后悔。”他話鋒一轉，“我們其實離目標不遠了，如果放棄，之后受體被別人發(fā)現(xiàn)了，大家會不會后悔？”大家聽完，又鼓足干勁繼續(xù)摸索……

　　這時，隋建華回國加盟北生所。她和嚴歡等又對“魚鉤”進行創(chuàng)造性改進，繼續(xù)尋找“小金魚”。

　　2012年1月7日午夜過后，在蛋白質組中心主任陳涉幫助下，通過質譜鑒定，團隊成員景致毅在多條外形很相似的“魚”中找出了可能的“小金魚”。1月11日凌晨，初次驗證結果表明：這條“小金魚”——鈉離子—牛磺膽酸共轉運蛋白（NTCP），很可能就是受體。此時已近春節(jié)，嚴歡、鐘國才、徐廣偉等放棄回家過年，與李文輝、隋建華繼續(xù)攻關。2012年1月27日大年初五凌晨2點多，嚴歡得到了一個關鍵結果：把受體導入原來不能被丁肝病毒（HDV，它是HBV的衛(wèi)星病毒，兩者共用一個受體）感染的肝癌細胞，結果實現(xiàn)了感染。

　　之后，他們又嘗試多種方案，終于完成了HBV功能獲得驗證，以及NTCP在人類肝細胞上的功能喪失驗證，充分證明NTCP就是HBV、HDV特異性感染人類肝細胞的受體。2012年11月，相關論文發(fā)表后，得到國際同行高度認可。

　　“我曾經(jīng)以為，我們能夠第一個發(fā)表這項研究成果，但事實是你們贏得了這場賽跑的勝利。我們都將受益于此，尤其是那些患者。”HBV感染研究領域的國際頂尖專家、德國海德堡大學史蒂芬·伍本教授在給李文輝的電子郵件中說，“這一突出成果對HBV研究領域的影響不可低估，它將改變現(xiàn)行研究模式，可能幫助乙型肝炎治療新藥的發(fā)現(xiàn)而為乙型肝炎患者造福。”

　　研以致用：研發(fā)根治乙肝的原創(chuàng)藥物

　　“你趕緊準備材料，送給國際同行做5年考核的評審。”文章發(fā)表后的一天中午，王曉東看到李文輝，笑著提醒他說，“只有過了國際評審，所里才能給你提級、漲工資、增加實驗經(jīng)費啊。”

　　“這個先放放吧，我還有更重要的事情要做。”李文輝說。找到HBV受體后，他一邊帶領學生繼續(xù)深入研究乙肝慢性感染機制，一邊與隋建華合作，根據(jù)已有研究成果，開發(fā)治療乙肝、丁肝的創(chuàng)新藥物。

　　“發(fā)現(xiàn)新知識當然重要，但更有意義的是把新知識轉化為能治病的藥。”李文輝說，目前用于乙肝治療的藥物均無法根治乙肝，必須開發(fā)全新藥物。

　　在北京市科委支持下，李文輝、隋建華作為科學創(chuàng)始人，于2015年成立了華輝安健（北京）生物科技有限公司（以下簡稱“華輝安健”），全力開發(fā)新藥。

　　經(jīng)過數(shù)年攻關，他們開發(fā)的原創(chuàng)（FIRST—IN—CLASS）抗體藥物HH—003，于2016年完成了臨床前各種實驗。李文輝介紹，HH—003是全球首個靶向乙肝病毒表面大包膜蛋白前S1區(qū)的HBV中和抗體，可直接實現(xiàn)HBV與受體NTCP的阻斷，打破HBV在肝臟中持續(xù)發(fā)生的感染和再感染過程，進而達到功能性治愈乙肝目標。

　　又經(jīng)過幾年努力，HH—003終于迎來研發(fā)里程碑：2018年6月14日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心受理了其臨床研究申請。這時，距離他們發(fā)現(xiàn)HBV受體已過去了6年。

　　“進展確實有些慢。”李文輝解釋說，“做藥首先是科學問題，必須靠譜。HH—003是我們自主開發(fā)的全球原創(chuàng)藥物，得不斷摸索、完善、優(yōu)化，一點也不能馬虎。藥是用來治病救人的，我們要對患者的健康負責，不能盲目搶時間、趕進度。”

　　“HH—003的安全性表現(xiàn)良好，所有入組的受試者都沒有問題！”2019年1月的一天，李文輝給記者打來電話，語氣少有的輕松，“由于是第一次用于人體，我前陣子覺都沒睡好，直到看到北京協(xié)和醫(yī)院做的Ⅰa期初步臨床結果，心里的石頭才落了地。”

　　2019年6月，HH—003先后在吉林大學附屬第一醫(yī)院和首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院啟動Ⅰb期臨床研究，測試藥物的療效及使用劑量。

　　“HH—003展現(xiàn)出良好的安全性和抗病毒活性。在免疫清除組受試者中，經(jīng)HH—003每兩周一次靜脈注射，共3次給藥后，明確觀察到了HBV DNA及乙肝病毒表面抗原下降。”前不久，北京友誼醫(yī)院教授賈繼東在國際會議上報告了HH—003Ⅰb期臨床研究的安全性、耐受性、藥代動力學和初步療效數(shù)據(jù)。

　　“從目前結果看，HH—003潛力不錯。”李文輝說，Ⅱ期臨床已于2021年9月在多所醫(yī)院啟動，進展都很順利。“丁肝藥物的臨床結果也很不錯，期待成為同類藥里最好的。”

　　精益求精：開發(fā)高效全譜原創(chuàng)抗新冠藥物

　　近兩年李文輝特別忙，因為他給自己加了一個臨時任務——開發(fā)抗新冠病毒的新藥。

　　早在2003年，在美國做博士后研究的李文輝在導師邁克·法贊和同事等的支持下，在世界上第一個找到了SARS的受體——血管緊張素轉化酶2（ACE2，也是新冠病毒的受體）。同年6月，相關論文發(fā)表在《自然》雜志上。

　　新冠肺炎疫情發(fā)生后，李文輝意識到，新冠病毒突變在快速增加，感染后表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣化。他找到王曉東，向他表示：“我們應該抓緊開發(fā)一種全譜性藥物，以防萬一。”王曉東很快從所里調劑了一筆專門經(jīng)費，全力支持。就這樣，李文輝和隋建華迅速投入抗新冠病毒藥物開發(fā)，在藥物設計上精益求精：針對新冠病毒變異性強的特點，以其受體ACE2為靶點，設計特殊的藥物分子結構，阻斷它進入人體細胞的通道；充分考慮老年人、孕婦、哺乳期女性等人群用藥安全，把直徑40納米的藥物設計為霧狀噴劑，通過霧化吸入或鼻噴霧劑形式，讓藥物只均勻覆蓋在肺和上呼吸道表面……

　　一年多后，他們成功實現(xiàn)了設計目標。臨床前研究表明，抗新冠病毒HH—120的安全性與療效非常理想，能應對病毒變異。

　　科技部和北京市對這項研究分別撥出專款支持。不過，和其他新藥一樣，HH—120臨床開發(fā)耗資不菲，財政經(jīng)費只是杯水車薪。而且，新冠病毒變化莫測，大家對藥物研發(fā)意見不一。李文輝對同事們說：“不能只考慮錢的事兒，我們有責任也有能力研制以防萬一的有效藥物。”他們先后在國外、國內開展臨床研究。

　　“現(xiàn)在終于差不多了。”李文輝在電話里說，比霧化吸入型更方便、更高效的鼻噴霧型HH—120進展也很順利，效果令人振奮。“有了這個防治利器，我們就不用慌了。”

　　“我這兩年大量精力都花在抗新冠病毒藥物研發(fā)上。”李文輝說，“有價值的事情肯定是難的，但作為一名科研人員，用自己的研究成果去解決實際問題，是責任，也是幸運。”趙永新