中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所研究員李海鵬研究組與華東師范大學腦功能基因組學研究所副研究員潘逸萱研究組“十年磨一劍”，創(chuàng)建了快速極小時間溯祖（FitCoal）新理論，并發(fā)現(xiàn)人類在早、中更新世過渡期由于氣候環(huán)境劇變經歷了嚴重的“群體瓶頸”。在長達十幾萬年的漫長歲月中，人類祖先群體只有1000多人，幾近滅絕。相關研究9月1日在線發(fā)表于《科學》。

　　這項被譽為“新理論帶來新發(fā)現(xiàn)的典范式研究”，不僅展示了計算生物學對相關領域的促進和推動，也為進一步研究和確定所有人類出生地提供了關鍵線索。

　　走出史前人口“普查”困局

　　“人類起源問題極其重要且引人入勝，而人群數量的變化歷史為研究人類起源提供了關鍵信息。”西湖大學生命科學學院教授楊劍介紹說，“最近100萬年是現(xiàn)代人類進化的關鍵期。”

　　史前人口數量的變化綜合反映了該時期氣候環(huán)境的變遷。因此，通過群體遺傳學研究方法進行回溯，能深入了解現(xiàn)代人類的形成。已有化石記錄表明，近100萬年是人類進化的關鍵時期，但人類群體歷史的研究多局限于最近30萬年至10萬年內。

　　“雖然近年來古DNA測序技術發(fā)展迅速，但由于地球氣候不利于DNA保存，因此無法從30萬年前非洲人類祖先化石中提取古DNA。”李海鵬告訴《中國科學報》。

　　因此，李海鵬和合作者一直嘗試通過群體遺傳學新理論，分析現(xiàn)代人群基因組并研究百萬年前的群體歷史。

　　“史前雖然沒有文字記載群體數量，但有效群體大小會影響每個世代的溯祖率，即兩個譜系在上一世代來自同一祖先的概率。”李海鵬解釋說，“因此，可以通過人類祖先在群體基因組中留下的印記來推斷當時的群體大小。”

　　雖然找到了研究方法，但新問題隨之而來。研究人員發(fā)現(xiàn)，群體歷史越久遠，留存至今的印記信號越微弱。

　　為了準確解讀這些信號，進而準確估算百萬年前人類群體歷史，研究人員創(chuàng)建了群體遺傳學和計算生物學新理論——FitCoal。

　　“遵照該理論進行數學推導，可獲得任意群體模型下各突變類型，即突變頻譜對應溯祖樹枝長期望值的解，并獲得精確的似然值，也就是在群體歷史條件下觀察到樣本突變頻譜的概率。”李海鵬說。因此，無須事先獲得群體歷史的先驗知識，用FitCoal即可自動快速搜尋出極大似然值，從而推斷群體歷史，對古人類群體進行“人口普查”。

　　新理論催生新發(fā)現(xiàn)

　　在FitCoal理論基礎上，由中國科學家主導，意大利羅馬大學、佛羅倫薩大學以及美國得克薩斯大學的研究人員通力合作，通過設定群體歷史模型并分析模擬產生的DNA多態(tài)數據，衡量估計群體歷史的無偏性和95%置信區(qū)間。

　　這是評判某種分析方法準確程度的模型。通過模擬兩個群體歷史模型的結果可以看出，F(xiàn)itCoal估計的群體歷史不但“無偏差”，而且置信區(qū)間優(yōu)于目前領域內常用的3種方法。

　　通過大量計算機模擬，研究人員進一步分析了不同條件下的群體歷史，包括群體交融和自然選擇，發(fā)現(xiàn)所有結果均表明FitCoal可精準估算百萬年內的人類群體歷史。

　　基于FitCoal，研究人員進一步分析了來自千人基因組計劃和HGDP-CEPH基因組計劃產生的50個現(xiàn)代人類群體基因組數據，首次發(fā)現(xiàn)在距今93萬年前，人類祖先由于早、中更新世過渡期的氣候劇烈變化，在短期內喪失了約98.7%的群體成員，導致人類幾乎滅絕。

　　在此后長達11.7萬年的時間里，人類平均成年個體數僅為1280，且從千人基因組和HGDP-CEPH兩組獨立數據獲得的群體數估值幾乎完全一致，分別為1270人和1300人。考慮到群體數量的自然波動，這一均值代表了遠古人類群體瓶頸期最小群體數量的上限。

　　“該理論在百萬年時間尺度上，實現(xiàn)了高精度時間回溯，同時能準確地估計近期和遠古的群體歷史。發(fā)現(xiàn)人類祖先經歷過嚴重的群體瓶頸是一個里程碑，對人類進化具有重要影響，可能決定了人類許多關鍵表型的形成。”楊劍說。

　　最好的“理論框架”

　　“這是個買櫝‘藏’珠的故事。”中山大學生命科學學院教授吳仲義評價說，“這也是近年來《細胞》《自然》《科學》上刊發(fā)的鳳毛麟角的理論文章。”

　　吳仲義認為論文只是刊登了研究結論，實際上該研究的理論架構意義更加深遠。

　　研究人員用南部非洲兩個群體的基因組作進一步驗證，雖然樣本個體僅為6人和8人，但FitCoal依然檢測到了遠古群體瓶頸。對非洲群體樣本重抽樣的結果表明，僅需3個個體的基因組，即可利用該理論檢測到這一遠古群體瓶頸，這進一步驗證了理論的可靠性。

　　有趣的是，這一遠古群體瓶頸恰好與非洲人類祖先化石的缺失環(huán)節(jié)、非洲直立人化石的消失、新的古人類物種（LCA）的形成、兩條古人類2號染色體的融合階段相對應。

　　“這說明早、中更新世過渡期嚴重的群體瓶頸對人類進化具有關鍵影響，可能決定了現(xiàn)代人類許多關鍵表型的形成。”李海鵬說，“遠古時期群體數量減少降低了65.85%的現(xiàn)代人群遺傳多樣性，對人類生命和健康產生了深遠影響。”

　　群體遺傳學和人類遺傳學家、美國南佛羅里達大學教授劉曉明認為，F(xiàn)itCoal方法是目前最準確的估計有效群體規(guī)模歷史的方法。而且，該方法基于突變頻譜數據，具有數據形式適應性強、計算速度快等優(yōu)點，有非常廣泛的應用前景。

　　“在科學發(fā)現(xiàn)方面，他們首次展示了人類在約100萬年前所經歷的一次嚴重群體瓶頸的基因組證據。這一推斷與一系列人類學、古氣候學證據吻合。”劉曉明說。（張雙虎）