近日，陸軍軍醫大學覺醒睡眠研究團隊在《當代生物學》和《先進科學》發表系列研究成果，分別揭示褪黑素促睡眠的新靶點，以及褪黑素在睡眠期促進神經元形體結構回縮的新功能，為失眠和睡眠質量低下的治療提供新思路。

　　增加非快速眼動睡眠時間

　　褪黑素是松果體釋放的一種體液調控因子，在睡眠調節中扮演重要角色。陸軍軍醫大學基礎醫學院生理教研室教授胡志安介紹，在臨床實踐中，服用褪黑素或褪黑素受體激動劑有助于改善睡眠障礙。然而，目前學界對于褪黑素參與睡眠發生的神經機制，以及褪黑素是否存在其他與睡眠相關的功能尚不明晰。

　　胡志安、陸軍軍醫大學教授何超、副教授任栓成組成的研究團隊早期發現丘腦室旁核（PVT）在調控覺醒睡眠過程中扮演重要角色。

　　本次研究揭示了褪黑素通過影響PVT調控非快速眼動睡眠的作用機制，發現褪黑素可以抑制PVT神經元的活性，增加非快速眼動睡眠時間，從而有利于入眠。

　　胡志安說，可以把PVT理解為大腦里控制覺醒和睡眠的開關，這個開關上有很多鎖，它們是褪黑素1型和2型受體，而褪黑素是這些鎖的鑰匙。褪黑素可通過與其受體結合，關閉PVT這一“開關”，從而使非快速眼動睡眠的時間顯著增加，幫助人們睡得更深。相反，如果阻斷了PVT內褪黑素與其受體的結合，非快速眼動睡眠的時間就會減少，清醒的時間則變長。

　　此外，研究發現褪黑素受體表達具有節律性，褪黑素受體的數量會隨著白天黑夜的更替而變化。“綜合PVT神經元在光暗周期中的內在特性及褪黑素受體表達模式，提示褪黑素主要是起睡眠引導作用。”胡志安說，具體而言，當夜晚來臨，褪黑素會開始分泌并作用于PVT神經元，大腦將更容易進入休息狀態。

　　這也提醒睡眠障礙患者，在使用褪黑素輔助治療失眠時，不能將其當成單純的安眠藥使用，保持規律作息對于維持良好的睡眠至關重要。

　　促進神經元回縮提升記憶能力

　　睡眠神經元穩態理論認為，在覺醒時新信息不斷輸入大腦，為了適應信息傳遞需求，神經元體積不斷增大，有利于神經元間的突觸建立聯系。不過，神經元體積不會無限增大。睡眠期間，由于接受外界刺激的功能減弱，神經元會發生形態結構回縮，以更好地應對次日醒后的任務。

　　研究團隊根據褪黑素在進入睡眠后會持續升高，并在睡眠期分泌達到最高峰這一現象，進一步推測褪黑素可能參與睡眠期神經元形態結構回縮。

　　“經過研究發現，進入睡眠后，褪黑素會激活其3型受體，以降低記憶神經元興奮性，從而促進睡眠期神經元的樹突棘形態結構回縮。”胡志安介紹，研究團隊在內嗅皮層記憶神經元中發現了睡眠期樹突棘形態結構回縮現象，4小時睡眠可使樹突棘密度減少28%，剝奪睡眠則可導致樹突棘密度增加78%。

　　在睡眠期時，內嗅皮層中的褪黑素水平明顯升高，并且內嗅皮層記憶神經元高度表達褪黑素3型受體，而褪黑素1型和2型受體表達較低。如果在睡眠期抑制褪黑素3型受體，將顯著引起記憶神經元樹突棘形態結構回縮障礙。

　　通過上述研究，研究團隊發現，當覺醒轉入睡眠時，褪黑素分泌水平升高，褪黑素通過腦脊液途徑到達PVT，利用PVT內的褪黑素1型和2型受體發揮促進睡眠的作用。在進入睡眠期后，褪黑素將進一步分泌，通過褪黑素3型受體促使記憶神經元形態結構回縮。

　　由此可以推測，褪黑素分泌及其受體信號損害可能成為某些重大神經系統疾病中出現睡眠和記憶障礙的潛在病理因子。

　　“這將有助于指導治療失眠和睡眠質量低下藥物的精準研發。”胡志安說，比如目前臨床已使用阿戈美拉汀這種激活褪黑素1型和2型受體的藥物來治療失眠問題。

　　未來，如果能夠開發聯合應用3型受體激動劑，則有望進一步提高人們的睡眠質量并提升記憶能力。（雍黎）