近十年來(lái)，以PD-1和PD-L1抑制劑為代表的抗腫瘤藥物引起創(chuàng)新藥企的研發(fā)熱潮。中國(guó)在腫瘤免疫治療領(lǐng)域后來(lái)居上，相關(guān)臨床研究數(shù)量穩(wěn)步增長(zhǎng)，但在轉(zhuǎn)化能力和原始創(chuàng)新水平上，與國(guó)際領(lǐng)先水平仍有差距。隨著生物醫(yī)藥領(lǐng)域資本寒冬來(lái)襲，如何提高抗腫瘤新藥臨床轉(zhuǎn)化的成功率，成為業(yè)界關(guān)切。

　　在近日召開(kāi)的“2023中關(guān)村生命科學(xué)園創(chuàng)新藥物研發(fā)論壇”上，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)李寧表示，創(chuàng)新伴隨風(fēng)險(xiǎn)，這是個(gè)不可回避的問(wèn)題。但如果在藥物最初研發(fā)設(shè)計(jì)時(shí)，就明確最終目的，選擇適當(dāng)?shù)脑u(píng)價(jià)體系，一定程度上可以減少失敗風(fēng)險(xiǎn)，提高研發(fā)成功率。

　　李寧認(rèn)為，在臨床試驗(yàn)成藥率低的背后，很大一部分原因是整個(gè)創(chuàng)新醫(yī)藥研發(fā)體系上下游聯(lián)通不充分。前期的科研人員做好了理論，隨后把這個(gè)研發(fā)工作交接給下一撥臨床前研發(fā)工作人員，再交給藥物制劑人員，這樣依次交接下去，最后再交到臨床試驗(yàn)人員手中。這種模式的弊端在于，藥物研發(fā)始終處于一種“交接棒模式”之下，每個(gè)部分只對(duì)自己的結(jié)果負(fù)責(zé)，并非以最終藥物成功上市應(yīng)用于臨床為目標(biāo)，不能形成完整閉環(huán)合力。

　　失敗率高的另一大原因，則是臨床轉(zhuǎn)化研究與基礎(chǔ)研究不平衡的問(wèn)題。李寧說(shuō)，全球每年發(fā)表在CNS期刊上關(guān)于腫瘤相關(guān)的論文有5000多篇，而發(fā)表的相關(guān)腫瘤三期臨床研究只有300多項(xiàng)，這是臨床研究和基礎(chǔ)研究的數(shù)量差距。進(jìn)一步來(lái)看，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）每年批準(zhǔn)的腫瘤相關(guān)新增適應(yīng)證有50多個(gè)，而新增藥物卻是不到20個(gè)。此外還有一項(xiàng)研究顯示，已公開(kāi)發(fā)表的新藥化合物最終轉(zhuǎn)化成上市藥物的比例僅3.8％。

　　李寧認(rèn)為，在新藥臨床試驗(yàn)方面，需要明確三點(diǎn)：其一，好藥，不代表好結(jié)果；其二，好結(jié)果，不代表好療效；其三，好療效，不代表好藥品。

　　所謂“好藥，不代表好結(jié)果”，即在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，一款藥物不一定適用于所有患者，在臨床試驗(yàn)階段，研究人員應(yīng)該對(duì)人群進(jìn)行更加精準(zhǔn)的亞組分析，以為后續(xù)的針對(duì)性精準(zhǔn)用藥提供依據(jù)。

　　以肺癌治療領(lǐng)域具有里程碑意義的靶向藥物吉非替尼（易瑞沙）為例，起初，吉非替尼因?yàn)樵谂R床Ⅲ期試驗(yàn)中，和安慰劑相比，在提高患者總生存期方面沒(méi)有表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)而被FDA打入冷宮；但隨后，有科研人員發(fā)現(xiàn)吉非替尼在某些特定人群表現(xiàn)良好，這些人群符合亞裔、女性和非吸煙者等特征。當(dāng)進(jìn)一步對(duì)這類患者精準(zhǔn)分析，發(fā)現(xiàn)這類患者EGFR基因變異的比例較高，從而得出吉非替尼的療效有可能和EGFR的基因突變有關(guān)，吉非替尼最終得以成功上市。

　　至于“好結(jié)果，不代表好療效”，李寧說(shuō)，即在臨床研究當(dāng)中，如果抗腫瘤藥物的客觀緩解率良好，并不能直接說(shuō)明患者可以臨床獲益。可能因?yàn)樵摽钏幬镆廊挥锌赡芤驗(yàn)槎拘源蟮仍颍瑢?dǎo)致患者的總生存期受損。也就是說(shuō)，需要從臨床獲益、風(fēng)險(xiǎn)等多維度去綜合評(píng)價(jià)一款藥物的療效。

　　在談及“好療效，不代表好藥品”時(shí)，李寧表示，這意味著“不代表臨床試驗(yàn)顯著有效，藥審中心就會(huì)批準(zhǔn)該藥物上市”。如果此前已有藥物因相似適應(yīng)證獲批，審批要求會(huì)更高。

　　近日，君實(shí)生物宣布，由公司自主研發(fā)的PD-1單抗藥物特瑞普利單抗（美國(guó)商品名：LOQTORZI）的生物制品許可申請(qǐng)于近日獲得FDA批準(zhǔn)，特瑞普利單抗由此成為FDA批準(zhǔn)上市的首個(gè)中國(guó)自主研發(fā)和生產(chǎn)的創(chuàng)新生物藥。

　　業(yè)界亦有觀點(diǎn)認(rèn)為，此前，美國(guó)尚無(wú)療法獲批用于治療鼻咽癌，這是特瑞普利單抗在之前多個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1單抗“出海”失敗后，最終得以在美獲批上市的關(guān)鍵。

　　李寧表示，新藥研發(fā)的競(jìng)爭(zhēng)激烈，對(duì)于新藥上市的科學(xué)要求和臨床需求越來(lái)越高，“不會(huì)兩次蹚過(guò)同一條河流”，會(huì)以研發(fā)結(jié)束時(shí)臨床實(shí)踐最高的要求，而不是研發(fā)啟動(dòng)時(shí)的要求來(lái)評(píng)價(jià)藥物。與此同時(shí)，新藥研發(fā)成本巨大，一旦失敗，市場(chǎng)很難給予重來(lái)的機(jī)會(huì)。

　　國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心在今年9月發(fā)布的《2022年度藥品審評(píng)報(bào)告》（下稱“報(bào)告”）中也提出，創(chuàng)新藥研發(fā)周期長(zhǎng)、投入大、風(fēng)險(xiǎn)高，因此要建立并堅(jiān)持創(chuàng)新藥研發(fā)的科學(xué)邏輯。

　　該報(bào)告還提到，藥品研發(fā)應(yīng)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，立足于臨床需求，應(yīng)理清產(chǎn)品臨床定位，重視解決未被滿足的臨床需求問(wèn)題。創(chuàng)新藥需充分重視其在同類開(kāi)發(fā)項(xiàng)目中的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，避免一哄而上的重復(fù)低水平創(chuàng)新。

　　藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)Citeline相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示，2020年，中國(guó)啟動(dòng)的IO（免疫腫瘤學(xué)）試驗(yàn)數(shù)量首次超過(guò)了美國(guó)（650 VS 473），這種差異在隨后的年份繼續(xù)保持。2021年，中國(guó)啟動(dòng)的IO試驗(yàn)數(shù)量接近美國(guó)的兩倍（877 VS 466）。2022年，中國(guó)啟動(dòng)的試驗(yàn)比美國(guó)多了約37%（548 vs 401）。但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，美國(guó)開(kāi)展研究的獨(dú)有藥品和靶點(diǎn)數(shù)量卻更高。換言之，中國(guó)抗腫瘤新藥研發(fā)仍存在重復(fù)性創(chuàng)新和靶點(diǎn)扎堆的問(wèn)題。

　　李寧說(shuō)，中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)，既要注重原始創(chuàng)新問(wèn)題，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物，也要培養(yǎng)專門的臨床研究團(tuán)隊(duì)，在臨床研究階段構(gòu)建精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的框架，搭建臨床轉(zhuǎn)化的橋梁。創(chuàng)新藥物最終的目標(biāo)，是臨床價(jià)值；以終為始，研發(fā)的全鏈條都應(yīng)該充分重視臨床的評(píng)價(jià)。

　　在中國(guó)，有臨床醫(yī)生告訴記者，臨床創(chuàng)新舉步維艱背后有兩個(gè)瓶頸問(wèn)題。一方面是人才瓶頸，越是專業(yè)多元化，越能開(kāi)發(fā)新技術(shù)解決實(shí)際問(wèn)題；另一方面是資金瓶頸，尤其是在療效尚未得到充分證實(shí)的階段，企業(yè)或風(fēng)險(xiǎn)投資不愿介入。

　　美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士、耶魯大學(xué)教授陳列平在上述論壇上也提到，科研人員應(yīng)該參與到藥物臨床轉(zhuǎn)化過(guò)程中，因?yàn)樗麄兏馨l(fā)現(xiàn)藥物的潛在價(jià)值。

　　作為全球首次揭示PD-L1/PD-1通路在腫瘤微環(huán)境免疫逃逸中的作用并首創(chuàng)以抗體阻斷PD-1/PD-L1通路治療癌癥方法的腫瘤免疫學(xué)家，陳列平回顧說(shuō)，1995~2005年是腫瘤免疫治療的低潮期，彼時(shí)，針對(duì)PD-1抗體的臨床試驗(yàn)也鮮有公司看好。這時(shí)候，他作為科研人員對(duì)于臨床轉(zhuǎn)化的執(zhí)著就顯得尤為重要。“但即使從目前來(lái)看，有能力的科研人員，也往往不愿承擔(dān)臨床轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。”